淋巴瘤的治疗技术

阅读量:5416 2018-06-26

淋巴瘤是具有相当异质性的一大类肿瘤,虽然好发于淋巴结,但是由于淋巴系统的分布特点,使得淋巴瘤属于全身性疾病,几乎可以侵犯到全身任何组织和器官。因此,恶性淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点,同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。

  局部表现 包括浅表及深部淋巴结肿大,多为无痛性、表面光滑、活动,扪之质韧、饱满、均匀,早期活动,孤立或散在于颈部、腋下、腹股沟等处,晚期则互相融合,与皮肤粘连,不活动,或形成溃疡;咽淋巴环病变口咽、舌根、扁桃体和鼻咽部的黏膜和黏膜下具有丰富的淋巴组织,组成咽淋巴环,又称韦氏环,是恶性淋巴瘤的好发部位;鼻腔病变原发鼻腔的淋巴瘤绝大多数为NHL,主要的病理类型包括鼻腔NK/T细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤;胸部病变纵隔淋巴结是恶性淋巴瘤的好发部位,多见于HL和NHL中的原发纵隔的弥漫大B细胞淋巴瘤和前体T细胞型淋巴瘤。胸部X线片上有圆形或类圆形或分叶状阴影,病变进展可压迫支气管致肺不张,有时肿瘤中央坏死形成空洞。有的肺部病变表现为弥漫性间质性改变,此时临床症状明显,常有咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难,继发感染可有发热;恶性淋巴瘤可侵犯心肌和心包,表现为心包积液,淋巴瘤侵犯心肌表现为心肌病变,可有心律不齐,心电图异常等表现;腹部表现脾是HL常见的膈下受侵部位。胃肠道则是NHL常见的结外病变部位。肠系膜、腹膜后及髂窝淋巴结等亦是淋巴瘤常见侵犯部位;皮肤表现恶性淋巴瘤可原发或继发皮肤侵犯,多见于NHL;骨髓恶性淋巴瘤的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病,多属疾病晚期表现之一,绝大多数为NHL;神经系统表现:如进行性多灶性脑白质病、亚急性坏死性脊髓病、感觉或运动性周围神经病变以及多发性肌病等其他表现。恶性淋巴瘤还可以原发或继发于脑、硬脊膜外、睾丸、卵巢、阴道、宫颈、乳腺、甲状腺、肾上腺、眼眶球后组织、喉、骨骼及肌肉软组织等,临床表现复杂多样,应注意鉴别。

  全身表现包括

  1.全身症状恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。

  2. 免疫、血液系统表现

  恶性淋巴瘤诊断时10%~20%可有贫血,部分患者可有白细胞计数、血小板增多,血沉增快,个别患者可有类白血病反应,中性粒细胞明显增多。乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷有关。部分患者,尤其晚期病人表现为免疫功能异常,在B细胞NHL中,部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。

  3.皮肤病变

  恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现,皮肤损害呈多形性,红斑、水疱、糜烂等,晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下,皮肤感染常经久破溃、渗液,形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。

       淋巴瘤(HL)是一种淋巴系统的恶性肿瘤,多发生于北美、西欧,而我国发病率相对较低,且呈现逐年下降的趋势。男性发病率高于女性。各年龄组的发病率没有类似欧美的双峰现象,而是随着年龄的增加逐渐升高。

  HL的诊断主要依靠病理。经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)以HRS细胞为主要特征,但HRS细胞数量较少,存在于大量的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞、纤维细胞等反应性免疫细胞环境中。它们产生的炎症性细胞因子形成了肿瘤微环境,促使肿瘤逃避了机体对增殖的控制和免疫监视,成为了炎性症状相关的霍奇金淋巴瘤发生的基础。

  霍奇金淋巴瘤的一线治疗根据分期和肿瘤负荷来选择。早期且没有不良预后因素的患者通常给予毒性较小的ABVD(阿霉素、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)方案或联合放疗,晚期或存在不良预后因素的患者通常给予更多疗程的ABVD方案或强度更大的BEACOPP(博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松)方案并对病灶辅以放疗。对复发难治性患者的标准治疗通常采用大剂量化疗和自体造血干细胞移植(ASCT)后的补救性化疗如ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)方案或DHAP(地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)方案。

  新疗法盘点

  虽然霍奇金淋巴瘤患者预后较好,但仍然有一些患者无法耐受或不能得到很满意的疗效。

  针对肿瘤细胞或微环境的靶向药物提供新希望

  新药brentuximabvedotin(SGN-35)是以HRS细胞表面高表达的CD30分子为靶点的单克隆抗体,携带细胞毒性化合物MMAE,当其与CD30结合,MMAE通过内吞作用在细胞内释放,造成微管破坏,细胞死亡,从而消灭肿瘤细胞。

  Younes等开展的一项Ⅱ期临床研究,将该药用于自体干细胞移植(ASCT)后复发的患者,结果显示3年OS率和PFS率分别达73%和58%,5年OS率和PFS率分别达41%和22%。另一项Ⅲ期试验,将该药用于ASCT后的巩固治疗,brentuximabvedotin(BV)组与安慰剂组的3年PFS率分别为61%和43%。因此,美国FDA扩大批准了该药对具有复发或进展风险的患者ASCT后的巩固治疗。

  另外一些研究将BV与传统化疗方案联合作为一线治疗。在这些研究中,brentuximabvedotin虽然表现出了较好的疗效和可行性,但其相对较大的毒性,仍是亟需解决的重要问题。目前,还有一些将BV与其他靶向药物联合的试验正在进行。

  免疫检查点抑制剂亦成为新的治疗方向

  免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体,可以封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体,如程序性死亡分子1(PD1)抑制剂,就是针对PD1的人类单克隆IgG抗体,可以重新激活肿瘤特异性T细胞,特别是那些被HRS细胞上几乎无处不在的程序性死亡受体-1(PD-L1)和PD-L2抑制的T细胞。一旦存在于肿瘤细胞上的HLA-1识别了环境中的非本体性抗原,被激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。

  一项Ⅱ期试验用nivolumab治疗BV和ASCT失败后复发或进展的患者,结果显示其ORR为66%,9%患者达到CR,58%患者达到PR,6个月的PFS率为77%。因此,2016年,美国FDA批准了该药用于经BV和ASCT治疗后复发进展的患者。

  还有一些试验采用pembrolizumab治疗,也得到了满意的结果。目前普遍认为,nivolumab和pembrolizumab在疗效和毒性上均无明显差别,但对于哪些患者对PD1抑制剂会产生良好的效果,尚无确切的答案,仍需进一步的研究。

  近来,有研究将解除T淋巴细胞抑制状态的PD1抗体与促进T淋巴细胞生成的胸腺肽α1联合来治疗黑色素瘤,使患者得到获益且未增加毒性,而在霍奇金淋巴瘤中也期待其能得到良好的疗效。

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